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科学家发现恶性肿瘤的强力启动器

作者:admin 发表于:2014-08-03 点击:1475  保护视力色:
在过去的几年里,Whitehead研究所Susan Lindquist实验室的研究人员一直在探究,热休克因子1(HSF1)在支持恶性肿瘤中所起的作用。


科学探索

 
Cell:科学家发现恶性肿瘤的强力启动器
 

  在过去的几年里,Whitehead研究所Susan Lindquist实验室的研究人员一直在探究,热休克因子1(HSF1)在支持恶性肿瘤中所起的作用。在正常细胞中,包括热、缺氧和毒素在内的一些应激情况会激活HSF1,HSF1发挥作用维持了蛋白质稳态,帮助细胞度过艰难的时期。癌细胞能够劫持这一热休克反应来让自身受益。两年前,Lindquist实验室证实在癌细胞中HSF1激活了与热休克过程中正常细胞内上调的基因完全不同的一组基因。

  基于这一研究,该实验室现在发现HSF1不仅对肿瘤中的癌细胞起作用,还影响了称之为间质细胞的肿瘤微环境细胞。在这里HSF1驱动了一种转录程序,其不同于在邻近癌细胞中起作用的程序。HSF1在癌细胞和间质细胞中激活,成为了一个强有力的、互补的组合推动了恶性过程。

  在一系列的实验中,Scherz-Shouval和同事们找到了确凿的证据,证实HSF1在包括乳腺癌、肺癌、皮肤癌、食管癌、结肠癌和前列腺癌等各种人类肿瘤的癌相关成纤维细胞(CAFs)中激活。并且,他们发现在CAFs中HSF1激活不仅上调了一些支持恶性的基因,还抑制了周围组织中通常触发一种保护性、抗癌免疫反应的一些基因。尽管这样的协同动态看似难以克服,其有可能为治疗干预提供了一个真正的机会。

  来自该研究另一个重要的发现是,可利用间质HSF1激活作为一种诊断和预后生物标记。分析来自乳腺癌患者的肿瘤样本,科学家们发现间质中HSF1激活与患者的不良预后有关,患者的无病生存率和总生存率降低。此外,研究还发现在来自早期非小细胞肺癌患者的样本中间质HSF1激活也与不良的预后有关。

  尽管,科学家们强调研究的乳腺癌和肺癌样本的数量很小,在每种情况下间质HSF1激活与患者不良预后之间的强关联确保了开展更深入的临床调查。他们补充说,一种基于HSF1的生物标记物有可能帮助预测出哪些患者的肿瘤,尤其是早期的肺癌最有可能发展,并有可能从更积极的治疗中获益。相反,这样的信息还可以防止罹患不太具有侵袭性癌症的患者经受高毒性的治疗方法“过度治疗”所导致的副作用。(来源:生物帮)


  原文摘要:

The Reprogramming of Tumor Stroma by HSF1 Is a Potent Enabler of Malignancy

Ruth Scherz-Shouval, Sandro Santagata, Marc L. Mendillo, Lynette M. Sholl, Irit Ben-Aharon, Andrew H. Beck, Dora Dias-Santagata,Martina Koeva, Salomon M. Stemmer, Luke Whitesell, Susan Lindquist

  Stromal cells within the tumor microenvironment are essential for tumor progression and metastasis. Surprisingly little is known about the factors that drive the transcriptional reprogramming of stromal cells within tumors. We report that the transcriptional regulator heat shock factor 1 (HSF1) is frequently activated in cancer-associated fibroblasts (CAFs), where it is a potent enabler of malignancy. HSF1 drives a transcriptional program in CAFs that complements, yet is completely different from, the program it drives in adjacent cancer cells. This CAF program is uniquely structured to support malignancy in a non-cell-autonomous way. Two central stromal signaling molecules—TGF-β and SDF1—play a critical role. In early-stage breast and lung cancer, high stromal HSF1 activation is strongly associated with poor patient outcome. Thus, tumors co-opt the ancient survival functions of HSF1 to orchestrate malignancy in both cell-autonomous and non-cell-autonomous ways, with far-reaching therapeutic implications.